中間體衍生化方法

 1、發(fā)展符合我國國情的綠色新農(nóng)藥創(chuàng)制方法、加速我國新農(nóng)藥創(chuàng)制，是確保糧食生產(chǎn)安全的重大科學(xué)問題。

新農(nóng)藥創(chuàng)制是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有難度大、周期長、投入大、風(fēng)險高、成功率低（四萬至十四萬分之一）等特點(diǎn)（不僅要世界首創(chuàng)，還要經(jīng)過多年的嚴(yán)格檢驗(yàn)與驗(yàn)證，這個過程通常需要8-10年時間，大浪淘沙，確認(rèn)是個“好”產(chǎn)品，獲準(zhǔn)登記 — 需要進(jìn)行各種生物學(xué)性能測試研究以及安全評價研究，包括毒理學(xué)、環(huán)境安全與風(fēng)險研究如致癌、致畸、致突變，土壤殘留、植物殘留、果實(shí)殘留，對蜂鳥魚蠶、地下水、以及代謝與蓄積毒性研究等的，類似醫(yī)藥的一期、二期、三期、四期臨床試驗(yàn)。“大浪淘沙”過后，還要進(jìn)行合成方法、工藝過程和工程化研究，才能產(chǎn)業(yè)化，最后還要進(jìn)行推廣應(yīng)用。即使方法得當(dāng)，各方面配合好，還有運(yùn)氣特別好，從開始研究，到獲準(zhǔn)登記，再到產(chǎn)業(yè)化，為農(nóng)業(yè)增產(chǎn)增收產(chǎn)生很好的社會效益 — 整個過程也需要20年時間）。

農(nóng)藥對糧食生產(chǎn)安全作用極大（據(jù)統(tǒng)計(jì)、如果不使用農(nóng)藥，作物將減產(chǎn)40%以上，甚至絕收。如霜霉病、晚疫病等毀滅性氣傳病害，若不使用農(nóng)藥將導(dǎo)致作物絕收， 1845年因馬鈴薯晚疫病爆發(fā)，造成愛爾蘭大饑荒：當(dāng)時愛爾蘭共800多萬人，因饑荒死亡100多萬，150多萬人背井離鄉(xiāng)逃亡美洲等），但我國創(chuàng)制的農(nóng)藥品種數(shù)量極少(世界常用600多個農(nóng)藥品種中，我國發(fā)明的僅10多種)。因此發(fā)展符合我國國情的綠色新農(nóng)藥創(chuàng)制方法、加速我國新農(nóng)藥創(chuàng)制，是確保糧食生產(chǎn)安全的重大科學(xué)問題。

2、解決問題的途徑與效果

經(jīng)過二十多年的潛心研究，劉長令在世界上首次提出了新農(nóng)藥創(chuàng)制技術(shù)“中間體衍生化方法”，得到了國際同行的認(rèn)可。利用該創(chuàng)制技術(shù)，從3萬多個新化合物中篩選出10多個具有產(chǎn)業(yè)化開發(fā)前景的候選品種，均獲得國內(nèi)外發(fā)明專利授權(quán)。其中唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯已產(chǎn)業(yè)化。

“中間體衍生化方法”從有機(jī)合成角度出發(fā)，選擇“中間體”、利用化學(xué)反應(yīng)，把新藥創(chuàng)制的復(fù)雜過程簡單化，如利用關(guān)鍵中間體進(jìn)行多樣化衍生、重要基團(tuán)替換和活性化合物衍生等多種方式進(jìn)行全新 或 二次先導(dǎo)化合物的研制，可有效避開已有專利的保護(hù)，大幅提高新藥創(chuàng)制的效率和成功率。該創(chuàng)制技術(shù)還有助于發(fā)明性能更優(yōu)、全新作用機(jī)制或多作用靶標(biāo)藥物，不僅解決抗性問題，而且還可以減少農(nóng)藥用量，更好的保護(hù)環(huán)境。

3、“中間體衍生化方法”的具體應(yīng)用

眾所周知任何一個農(nóng)藥或者醫(yī)藥品種，不管其分子結(jié)構(gòu)簡單與復(fù)雜，都是由簡單的原料或者中間體經(jīng)過各種化學(xué)反應(yīng)得到。當(dāng)然，中間體的選擇在新農(nóng)藥創(chuàng)制過程中是非常重要的。“中間體衍生化方法”中，中間體的選擇也是重要的一環(huán)，它們或選自天然產(chǎn)物中的片段，或選自農(nóng)藥品種、醫(yī)藥品種中有活性的片段（包括其合成的原料），或選自上述片段經(jīng)化學(xué)反應(yīng)得到的新中間體，亦可選自簡單的化工原料經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成得到的全新中間體。“中間體衍生化方法”在實(shí)際應(yīng)用中，根據(jù)原料或中間體的來源和特征，又分為如下三種：

1）用上述中間體，進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)包括衍生，經(jīng)生物活性篩選，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物—直接合成法（CIM）— 旨在發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)、尤其是全新作用機(jī)制的化合物；

2）用上述中間體替換已知農(nóng)藥品種的一部分，得到已有專利范圍外的新化合物，然后經(jīng)生物活性篩選，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物—替換法（TRM）—旨在發(fā)現(xiàn)性能更優(yōu)的化合物；

3）利用已知具有生物活性的化合物作為中間體，進(jìn)行衍生化，再經(jīng)生物活性篩選，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物—衍生法（ADM）—旨在發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)或者性能更優(yōu)的化合物；

在發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，再經(jīng)設(shè)計(jì)、合成、篩選，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究，發(fā)明性能更優(yōu)、或結(jié)構(gòu)新穎、或作用機(jī)理獨(dú)特的候選新農(nóng)藥品種；然后進(jìn)入10年開發(fā)階段，經(jīng)各種性能測試、毒理學(xué)和安全評價獲準(zhǔn)登記；最后再進(jìn)行工藝與過程，工程化研究，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；接下來還要進(jìn)行多年的推廣應(yīng)用，只有如此，才能確保農(nóng)業(yè)增產(chǎn)增收。

“中間體衍生化方法”具體三種創(chuàng)新途徑圖解

4、新農(nóng)藥創(chuàng)制技術(shù)“中間體衍生化方法”逐步得到了國際同行的認(rèn)可

自2003年至今，劉長令相繼受邀在國內(nèi)相關(guān)大學(xué)、科研單位，以及農(nóng)藥會議上作關(guān)于“中間體衍生化方法”及其應(yīng)用報告，于2010年2月和2011年4月分別在美國陶氏益農(nóng)、富美實(shí)公司作關(guān)于“中間體衍生化方法” 及其應(yīng)用的報告，均得到好評。2014年8月受邀在美國舊金山召開的世界最重要的IUPAC國際農(nóng)藥會議上作大會主題報告。同時劉長令團(tuán)隊(duì)在農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域影響因子最高的兩個國際期刊《Journal of Agricultural and Food Chemistry》（JAFC）和《Pest Management Science》（PMS）發(fā)表與“中間體衍生化方法”及其應(yīng)用有關(guān)的論文10余篇。并于2014年受邀為Chemical Reviews撰寫關(guān)于“中間體衍生化方法”及其應(yīng)用的綜述性論文。

“IUPAC國際農(nóng)藥會議”是世界上最重要的農(nóng)藥會議，每4年召開一次。2010年7月受邀在澳大利亞墨爾本召開的第12屆IUPAC國際農(nóng)藥會議分會上作報告，首次在國際上介紹了中間體衍生化方法及其在新型殺螨劑發(fā)明中的應(yīng)用。

受邀撰寫新農(nóng)藥創(chuàng)制技術(shù)論文“Application of the Intermediate Derivatization Approach in Agrochemical Discovery”于2014年5月發(fā)表在國際權(quán)威雜志《Chemical Reviews》，詳見：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr4005605。

2014年8月受邀在美國舊金山召開的第13屆IUPAC國際農(nóng)藥會議作大會主題報告《Efficient Approach To Discover Novel Agrochemical Candidates: Intermediate Derivatization Method（創(chuàng)制新農(nóng)藥品種的有效途徑：中間體衍生化方法）》，該報告整理后發(fā)表于農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域影響因子最高的國際期刊JAFC，詳見：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf5054707。

“世界農(nóng)用化學(xué)品會議”是世界上另一個重要的農(nóng)藥會議。英國Agranova公司總裁Rob Bryant博士在2012年11月世界農(nóng)用化學(xué)品會議上作報告，正面評價了該方法及其應(yīng)用。詳見：http://www.agranova.co.uk/pdf/RJB20121127.pdf。

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