朱棣，中科院上海生化細(xì)胞所博士畢業(yè)，哈佛大學(xué)博士后，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院研究員、博士研究生導(dǎo)師；上海浦東復(fù)旦大學(xué)張江科技研究院研究員；2016年入選國家青年“*人計(jì)劃”，2015年受聘為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)講師（Instructor/faculty）。現(xiàn)任中國藥理學(xué)學(xué)會化藥專業(yè)委員會委員、中國博士后科學(xué)基金會評委、中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤分會專家委員會專委、美國AACR和ASCO會員。

主要研究領(lǐng)域、方向：1.腫瘤免疫藥理學(xué)機(jī)制研究；2.腫瘤靶向治療新藥開發(fā)。

致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物早期發(fā)現(xiàn)的研究，在靶點(diǎn)驗(yàn)證和新藥早期研發(fā)領(lǐng)域中積累多年經(jīng)驗(yàn)。完成了第一個癌癥特異性的多肽類Wnt信號通路抑制劑的研究和發(fā)現(xiàn)，開發(fā)出了針對BCL9/β-catenin的First-in-class抑制劑；建立了第一個以骨髓內(nèi)皮細(xì)胞為基質(zhì)的骨髓轉(zhuǎn)移體內(nèi)動物模型的建立，發(fā)現(xiàn)了CyPA-CD147信號通路介導(dǎo)的骨髓微環(huán)境的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究，提供了一種多發(fā)性骨髓瘤潛在的新的治療靶點(diǎn)，填補(bǔ)了多發(fā)性骨髓瘤中轉(zhuǎn)移機(jī)制研究空白，鑒定出了新的潛在的診斷靶點(diǎn)Cyclophilin A，為臨床階段新藥CD147單抗提供了在多發(fā)性骨髓瘤中的潛在的新的適應(yīng)癥，為多發(fā)性骨髓瘤提供了潛在的新的治療方法。

教育經(jīng)歷

2001.09—2005.07 山東大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)本科生

2005.09—2010.07 中國科學(xué)院研究生院生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)博士研究生

工作經(jīng)歷

2011.01—2015.06  美國哈佛大學(xué)Dana-Farber 癌癥研究所博士后

2015.07—2016.05  美國哈佛大學(xué)Dana-Farber 癌癥研究所講師（junior faculty）

2016.10— 2021.07  復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，博士生導(dǎo)師

2017.01— 至今    復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院兼職教授

2021.08— 至今    復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，博士生導(dǎo)師

學(xué)術(shù)兼職

2017-今 中國藥理學(xué)會 會員

2018-今 上海市藥理學(xué)會 會員

2019-今 中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會老年腫瘤分會專家委員會 專業(yè)委員

2021-今 中國藥理學(xué)會化藥專業(yè)委員會 專業(yè)委員

2022-今 中國抗癌協(xié)會 會員 

主講課程：

本科生課程：

藥理學(xué)、口腔臨床藥物學(xué)、藥學(xué)分子生物學(xué)、生物化學(xué)

研究生課程：

高級藥理學(xué)進(jìn)展、高級臨床藥理學(xué)、高級神經(jīng)藥理學(xué)、藥學(xué)進(jìn)展

博士后招聘：

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系朱棣組招聘博士后

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系朱棣組現(xiàn)面向國內(nèi)外招聘具有腫瘤藥理學(xué)、 腫瘤細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)背景的博士后。

實(shí)驗(yàn)室主要針對腫瘤免疫微環(huán)境的Wnt信號通路，從分子水平、細(xì)胞水平、動物模型及臨床樣本上系統(tǒng)地研究腫瘤免疫反應(yīng)中的信號作用機(jī)制，方向主要為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和早期藥物發(fā)現(xiàn)的研究，更側(cè)重于利用單細(xì)胞測序技術(shù)研究腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞作用的主要機(jī)制，以及新靶標(biāo)藥物篩選和其作用機(jī)制研究，期望鑒定出可用于藥物篩選的分子靶標(biāo)或可用于臨床的先導(dǎo)化合物，并提出免疫診斷及治療的新途徑。

課題組長朱棣教授主要從事腫瘤免疫藥理學(xué)機(jī)制以及腫瘤靶向治療新藥開發(fā)分子機(jī)制研究，現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院兼職教授。其研究成果以第一或通訊作者發(fā)表在Nature Medicine，Cancer Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy, Science Translational Medicine , Science Advances, Oncogene，British Journal of Pharmacology，Pharmacological Research等雜志，總共發(fā)表SCI論文24篇，單篇最高影響因子53。 并獲得“國家青年特聘專家”、“ 復(fù)旦卓識人才”等稱號。主持項(xiàng)目11項(xiàng)，參與4項(xiàng)。申請國際專利4項(xiàng)，授權(quán)2項(xiàng)；國內(nèi)專利6項(xiàng)。2項(xiàng)科研成果已經(jīng)進(jìn)入非注冊臨床試驗(yàn)。受邀在2017年美國AACR年會分論壇做大會報(bào)告。兼職中國藥理學(xué)會化藥專業(yè)委員會，專業(yè)委員；中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤分會，專業(yè)委員。擔(dān)任Nature communications等雜志審稿人. 曾任歐洲SCI雜志Contemporary Oncology副主編。實(shí)驗(yàn)室目前有充足的經(jīng)費(fèi)，非常有前景的課題和成熟的實(shí)驗(yàn)資源，誠聘具有生物學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)背景的博士后。

1.應(yīng)聘者應(yīng)具備的條件如下

（1）已獲得或即將獲得國內(nèi)外知名大學(xué)的博士學(xué)位；

（2）有志從事科學(xué)研究，具有強(qiáng)烈的科研興趣，有意從事腫瘤免疫藥理學(xué)研究；

（3）具有積極向上的工作熱情，優(yōu)秀的學(xué)習(xí)能力，良好的學(xué)術(shù)道德和團(tuán)隊(duì)合作精神。能獨(dú)立開展科研工作；

（4）獲得生物學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域博士學(xué)位，有分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和免疫相關(guān)研究經(jīng)歷者優(yōu)先考慮；

（5）在國際主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表過第一作者論文（IF大于5）。

2.崗位待遇：

（1）提供有競爭力的薪酬待遇，年薪20-30萬元左右；課題組優(yōu)先鼓勵申請人社部博新計(jì)劃、上海市超博、復(fù)旦大學(xué)超博等（具體參考: https://mp.weixin.qq.com/s/hurbGXoXfvPPpgkjLal4Ww），超級博士后年薪28-40萬；

（2）學(xué)校提供人才公寓，保障全職博士后的住房需求；

（3）博士后期間，發(fā)表高水平SCI論文可享受課題組獎勵政策；

（4）為全職博士后提供醫(yī)療保險(xiǎn)、體檢服務(wù)等保障；

（5）充分發(fā)揮復(fù)旦大學(xué)優(yōu)質(zhì)基礎(chǔ)教育資源，積極保障全職博士后子女入學(xué)；

（6）博后期間表現(xiàn)優(yōu)異者，可優(yōu)先機(jī)會留在復(fù)旦大學(xué)工作（有編制）；

（7）特別優(yōu)秀者在待遇方面還可進(jìn)一步商榷。

3.應(yīng)聘材料遞送

請應(yīng)聘者將個人簡歷（包括學(xué)習(xí)工作經(jīng)歷、主要研究工作內(nèi)容、發(fā)表論文、獎勵情況、個人近照等）、學(xué)歷學(xué)位證書復(fù)印件、1-2封推薦信及推薦人的聯(lián)系方式（可在初審?fù)ㄟ^后提供），發(fā)送至：zhudi@fudan.edu.cn。E-mail標(biāo)題請注明"應(yīng)聘博士后崗位+姓名"。對符合要求者將盡快安排面試。

應(yīng)聘材料單位將予以保密。此招聘信息長期有效。

研究方向

1、靶向BCL9/β-catenin的藥理學(xué)機(jī)制研究。

2、腫瘤免疫治療新藥開發(fā)。

科研項(xiàng)目

1、2018，上海市科委科研計(jì)劃項(xiàng)目，“Wnt信號通路調(diào)控的腫瘤免疫微環(huán)境在結(jié)腸癌免疫抵抗的研究”，主持。

2、2018，上海市科委科研計(jì)劃項(xiàng)目，“結(jié)腸癌靶向EPCAM1通用型CART細(xì)胞治療研究”，參與。

3、2018，復(fù)旦大學(xué)自主研究課題融合基金，“Fzd4在腫瘤干細(xì)胞中的研究和新抑制劑開發(fā)”，主持。

4、2019，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，“用于癌癥免疫治療新型RORγt激動劑的設(shè)計(jì)合成與作用機(jī)制研究”，參與。

5、2019，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，“Wnt信號通路抑制劑調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制研究”，主持。

6、2019，上海市科委生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技支撐項(xiàng)目，“新型癌癥免疫治療藥物RORγt激動劑YWRQ-16的臨床前研究”，參與。

7、2019，復(fù)旦大學(xué)-中國科學(xué)院上海藥物研究所融合基金項(xiàng)目，“基于單細(xì)胞測序技術(shù)的肝癌細(xì)胞圖譜解析及新型生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和鑒定”，主持。

8、2019，復(fù)旦大學(xué)“卓越2025”人才培育計(jì)劃卓識計(jì)劃，主持。

9、2020，上海市科委“科技創(chuàng)新行動計(jì)劃”國際合作項(xiàng)目，“新型親環(huán)素抑制劑抗新型冠狀病毒的研究”，主持。

10、2021，復(fù)旦大學(xué)先導(dǎo)項(xiàng)目，結(jié)腸癌免疫治療關(guān)鍵技術(shù)研究，主持。

11、2021，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，“BCL9/9L調(diào)節(jié)T細(xì)胞的腫瘤浸潤改善PD-1治療耐藥的研究”，主持。

代表性專利：

[1]靶向EpCAM抗原的CAR-NK細(xì)胞及其制備與應(yīng)用, 2022-2-28, 中國, 202210187618.8。

[2]Zhu Di;Stabilized BCL9 Peptides for Treatment of Aberrant Wnt Signaling，2017/04/13，US，WO2017/062518 A1

[3]Zhu DI; Carrasco Ruben; Compositions and Methods for Treating Malignancies, 2016/04/7, US,WO2016/054354 A1

 發(fā)明公開： 

[1]樊嘉, 朱棣, 楊欣榮, 胡博, 吳隨一, 朱遠(yuǎn)遠(yuǎn), 孫嘉磊, 周儉. 靶向BCL9/β-catenin復(fù)合體的先導(dǎo)肽[P]. 上海市: CN117801074A, 2024-04-02.

[2]趙玉軍, 朱棣, 周飛龍, 嚴(yán)子琴, 劉成龍, 曾子余, 程穎. 具有芐氧基芳基醚結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途[P]. 上海市: CN117177969A, 2023-12-05.

[3]趙玉軍, 朱棣, 周飛龍, 嚴(yán)子琴, 劉成龍, 曾子余, 程穎. 具有芐氧基芳基醚結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途[P]. 上海市: CN116768870A, 2023-09-19.

[4]李建其, 朱棣, 張慶偉, 劉成龍, 張浩, 沈櫟安, 王冠. β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制劑及其應(yīng)用[P]. 上海市: CN116444420A, 2023-07-18.

[5]李建其, 朱棣, 張慶偉, 劉成龍, 張浩, 沈櫟安, 王冠. β-catenin/BCL9蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑及其應(yīng)用[P]. 上海市: CN116162056A, 2023-05-26.

[6]樊嘉, 徐泱, 朱棣, 胡博, 喻敏成, 孫嘉磊, 馬曉路, 吳隨一, 周儉. 一種癌癥免疫治療療效和預(yù)后預(yù)測試劑盒[P]. 上海市: CN115575620A, 2023-01-06.

[7]朱棣, 王永輝, 謝瓊, 田恩銘, 夏莉, 郁明誠. 一種RORγ激動劑及其在制備治療腫瘤疾病藥物以及促進(jìn)Type17細(xì)胞分化中的應(yīng)用[P]. 上海市: CN115521233A, 2022-12-27.

[8]朱棣, 余科, 吳重恩. 一種CAR-T治療載體及其構(gòu)建方法和應(yīng)用[P]. 上海市: CN115125272A, 2022-09-30.

[9]樊嘉, 徐泱, 朱棣, 胡博, 喻敏成, 孫嘉磊, 馬曉路, 吳隨一, 周儉. 抗PD-1抗體與IFN-α聯(lián)合在制備抗腫瘤藥物中的用途[P]. 上海市: CN114917335A, 2022-08-19.

[10]徐宇秋, 許劍民, 湯文濤, 呂洋, 吉美玲, 朱棣. 基于活化B細(xì)胞表達(dá)的結(jié)腸癌預(yù)后診斷用標(biāo)記物及其用途[P]. 上海市: CN114019163A, 2022-02-08.

[11]徐宇秋, 許劍民, 湯文濤, 呂洋, 吉美玲, 朱棣. 基于B細(xì)胞表達(dá)的結(jié)腸癌預(yù)后診斷用標(biāo)記物及其用途[P]. 上海市: CN113834941A, 2021-12-24.

[12]朱棣. EpCAM-CAR-T和hsBCL9-(CT)-24的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用[P]. 上海市: CN112516298A, 2021-03-19.

[13]朱棣, 陸偉, 陸路, 劉成龍, 魏國光, 徐巍, 夏帥. CsA脂質(zhì)體在制備抗SARS-CoV-2藥物中的應(yīng)用[P]. 上海市: CN112472791A, 2021-03-12.

[14]朱棣, 馮梅. 一種抗腫瘤的多肽及其應(yīng)用[P]. 上海市: CN110003312A, 2019-07-12. 

發(fā)明授權(quán)： 

[1]朱棣, 王永輝, 謝瓊, 田恩銘, 夏莉, 郁明誠. 一種RORγ激動劑及其在制備治療腫瘤疾病藥物以及促進(jìn)Type17細(xì)胞分化中的應(yīng)用[P]. 上海市: CN115521233B, 2024-02-09.

[2]徐宇秋, 許劍民, 湯文濤, 呂洋, 吉美玲, 朱棣. 基于B細(xì)胞表達(dá)的結(jié)腸癌預(yù)后診斷用標(biāo)記物及其用途[P]. 上海市: CN113834941B, 2024-01-05.

[3]朱棣. 一種靶向EpCAM-CART細(xì)胞與hsBCL9CT-24的組合在抗腫瘤中的應(yīng)用[P]. 上海市: CN112516298B, 2022-11-01.

[4]趙玉軍, 朱棣, 周飛龍, 嚴(yán)子琴, 劉成龍, 張希晨. 一種具有芐氧基芳環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物,其制備方法和用途[P]. 上海市: CN112028870B, 2021-11-05.

代表性論著：

1.Hu, B., Yu, M., Ma, X., Sun, J., Liu, C., Wang, C., Wu, S., Fu, P., Yang, Z., He, Y., Zhu, Y., Huang, C., Yang, X., Shi, Y., Qiu, S., Sun, H., Zhu, A., Zhou, J., Xu, Y., Zhu, D.*, Fan, J.* Interferon-α potentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironment. Cancer Discov., 2022. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1022 (IF: 39.4)

2.Xia, L., Tian, E., Yu, M., Liu, C., Shen, L., Huang, Y., Wu, Z., Tian, J., Yu, K., Wang, Y., Xie, D., Zhu, D.* RORγt agonist enhances anti-PD-1 therapy by promoting monocyte-derived dendritic cells through CXCL10 in cancers. J Exp Clin Canc Res. 2022. DOI : 10.1186/s13046-022-02289-2 (IF: 11.1)

3.Feng, M., Wu, Z., Zhou, Y., Wei, Z., Tian, E., Mei, S., Zhu, Y., Liu, C., He, F., Li, H., Xie, C., Jin, J., Dong, J., Yang, D., Yu, K., Qian, J., Lambrechts, D.*, Wang, M.*, Zhu, D.* BCL9 regulates CD226 and CD96 checkpoints in CD8+ T c ells to improve PD-1 response in cancer. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6, 313. (5 year IF: 22.1)

4.Wang, X., Feng, M., Xiao, T., Guo, B., Liu, D., Liu, C., Pei, J., Liu, Q., Xiao, Y.,  Rosin-Arbesfeld, R., Shi, Y., Zhou, Y., Yang, M., Feng, Y., Jiang, Y., Shao, Z., Yu, K.*, Zhu, D.* BCL9/BCL9L promotes tumorigenicity through immune-dependent and independent mechanisms in triple negative breast cancer. Oncogene, 2021, 40: 2982- 2997. (IF: 9.8)

5.Liu, C., Zhou, F., Yan, Z., Shen, L., Zhang, X., He, F., Wang, H., Lu, X., Yu, K., Zhao, Y.*, Zhu, D.* Discovery of a novel, potent, and selective small-molecu le inhibitor of PD-1/PD-L1 interaction with robust in vivo anti-tumor efficacy. Br. J. Pharmacol., 2021, 178(13): 2651-2670. (IF: 8.7)

6.Tian, E., Yu, M., Feng, M., Wang, Y., Xie, Q.*, Zhu, D.* RORγt agonist synergizes with CTLA-4 antibody to inhibit tumor growth through inhibition of Treg cells via TGF-β signaling in cancer. Pharmacol.Res., 2021, 172:105793. (IF: 7. 6)

7.Feng, M., Zhao, Z., Yang, M., Ji, J., Zhu, D.*, T-cell-based immunotherapy in colorectal cancer. Cancer Lett., 2021, 498(40): 201-209. (IF., 8.6)

8.Yunbin Zhang; Jingjing Song; Zhongwei Zhao; Mengxuan Yang; Ming Chen; Chenglong Liu; Jiansong Ji; Di Zhu*. Single-cell transcriptome analysis reveals tumor immune microenvironment heterogenicity and granulocytes enrichment in colorectal cancer liver metastases, Cancer Letters, 2020, 470: 84-94. 

9.Zhang Y, Zhang N, Chen M, Zhu D*. Targeting tumor immune microenvironment for cancer therapy in human gastrointestinal intestine malignancies. Cancer Letter. 458:123-135 (2019). DOI:10.1016/j.canlet.2019.05.017. 

10.Feng, M., Jin, J., Xia, L., Xiao, T., Mei, S., Wang, X., Huang, X., Chen, J., Liu, M., Chen, C., Raf, S., Zhu, A., Feng, Y.*, Zhu, D.* Pharmacolo gical inhibition of β-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockad es by modulating Treg cells. Science Advances., 2019, 5(5): 1-16. (IF: 14.1)DOI: 10.1126/sciadv. aau5240.

11.Zhu, D., Wang, Z., Zhao, J., Calimeri, T., Meng, J., Hideshima, T., Fulciniti, M., Kang, Y., Ficarro, S., Tai, Y., Hunter, Z., McMilin, D., Tong, H., Mitsiades, C., Wu, C., Treon, S., Dorfman, D., Pinkus, G., Munshi, N., Tassone, P., Marto, J., Anderson, K., Carrasco, R.* The Cyclophilin A–CD147 complex promotes the proliferation and homing of multiple myeloma cells. Nat Med., 2015, 21(6): 572-580. (IF: 53.4)

12.Takada, K.#, Zhu, D.#, Bird, GH. #, Sukhdeol, K., Zhao, J., Mani, M., Lemieux, M., Carrasco, D., Ryan, J., Horst, D., Fulciniti, M., Mushi, NC., Xu, W., Kung, AL., Shivdasani, R., Walensky, L.*, Carrasco, R.* Targeted Disruption of the BCL9/β-Catenin Complex Inhibits Oncogenic Wnt Signaling. Sci Transl Med., 2012, 4(148): 1-13. (IF: 17.9 )

獲得獎項(xiàng)

1、2024年  復(fù)旦大學(xué)優(yōu)秀博士學(xué)位論文指導(dǎo)導(dǎo)師。

2、2024年  第三十五屆上海市優(yōu)秀發(fā)明選拔賽優(yōu)秀發(fā)明銅獎。

3、2023年  中國抗癌協(xié)會科技獎二等獎。

4、2022年  上海生物工程學(xué)會“東富龍”生物工程優(yōu)秀青年科學(xué)家獎。

5、2019年  增愛·長木學(xué)術(shù)獎，增愛中國基金會。

6、2014 年，科技部教育部“春暉杯”創(chuàng)業(yè)大賽紐約賽區(qū)三等獎。

7、2013年，北美高層次人才創(chuàng)新大賽全美第六名。

8、2012年，創(chuàng)業(yè)世界杯波士頓地區(qū)第二名中國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽全國百強(qiáng)。

9、2011年，MIT VS Harvard商業(yè)案例比賽決賽Finalist。

10、2010年，歐洲生物化學(xué)與分子生物學(xué)聯(lián)盟FEBS YTF Fellowship。

1. 課題組研究方向

課題組研究方向?yàn)榘邢駼CL9/β-catenin的藥理機(jī)制和腫瘤免疫新療法開發(fā)。具體方向?yàn)锽CL9對免疫細(xì)胞的調(diào)控、BCL9對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)以及促進(jìn)免疫響應(yīng)的新療法的開發(fā)。

2. 課題組主要研究成果

代表性論文

代表性成果1：發(fā)現(xiàn)干擾素α增強(qiáng)肝癌PD-1抗體免疫療法的藥效并揭示藥理學(xué)作用機(jī)制

Hu, B et al. Cancer Discov 2022, DOI: .org/10.1158/2159-8290.CD-21-1022

干擾素和抗PD-1抗體的組合導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境的重新編程，導(dǎo)致腫瘤中積累了高葡萄糖。這導(dǎo)致具有高代謝活性的 T 細(xì)胞亞型增加，可以更好地殺死腫瘤細(xì)胞。因?yàn)?T 細(xì)胞腫瘤殺傷活性的提高，這種聯(lián)合免疫療法治療將有更好的成功機(jī)會。

代表性成果2：發(fā)現(xiàn)BCL9改善癌癥中的PD-1反應(yīng)的潛在機(jī)理

Feng, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):313.

揭示了抑制BCL9能夠調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞的CD226和CD96免疫檢查點(diǎn)的平衡從而改善結(jié)腸癌患者對PD-1抗體的新分子機(jī)制。為結(jié)腸癌免疫治療新靶標(biāo)提供理論基礎(chǔ)，為結(jié)腸癌免疫治療提供新的思路。

代表性成果3：發(fā)現(xiàn)靶向BCL9 /β-catenin促進(jìn) PD-1 抗體響應(yīng)

Feng, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):313.

揭示了抑制BCL9能夠調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞的CD226和CD96免疫檢查點(diǎn)的平衡從而改善結(jié)腸癌患者對PD-1抗體的新分子機(jī)制。為結(jié)腸癌免疫治療新靶標(biāo)提供理論基礎(chǔ)，為結(jié)腸癌免疫治療提供新的思路。

3.近年來獲批的重點(diǎn)項(xiàng)目或國家級人才項(xiàng)目

（1）國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，82073881，BCL9/9L調(diào)節(jié)T細(xì)胞的腫瘤浸潤改善PD-1治療耐藥的研究，2021-01至2024-12，55萬元，在研，主持。

（2）上海市科委科研國際合作項(xiàng)目，新型親環(huán)素抑制劑的抗COVID-19新藥開發(fā)，2020-10至2023-09，在研，50萬，主持。

（3）國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，81872895，Wnt信號通路抑制劑調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制研究，2019-01至2022-12，57萬元，在研，主持。

（4）上海市科委科研計(jì)劃項(xiàng)目，18ZR1403900，Wnt信號通路調(diào)控的腫瘤免疫微環(huán)境在結(jié)腸癌免疫抵抗的研究，2018-06至2021-05，20萬元，完結(jié)，主持。

（5）中組部國家青年特聘人才項(xiàng)目，藥理學(xué)，癌癥新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，2016-2019，完結(jié)，主持。

4.主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)

對于晚期結(jié)腸癌患者而言，缺乏有效治療手段。免疫治療是癌癥治療的革命性療法，其中 PD-1抗體的治療響應(yīng)依賴于T細(xì)胞的浸潤。90%的結(jié)直腸癌中存在Wnt/β-catenin通路的異常激活，并且和免疫抵抗的“冷腫瘤”相關(guān)。Wnt信號通路小分子抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域的研究前景十分廣闊，但是開發(fā)β-catenin抑制劑的其他挑戰(zhàn)。

BCL9/β-catenin是Wnt信號通路的創(chuàng)新靶點(diǎn)，主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)包括：

（1）在成藥性靶點(diǎn)驗(yàn)證方向，靶向BCL9和β-catenin的結(jié)合抑制癌癥特異性Wnt信號通路，具有良好的安全窗口，通過靶向BCL9與β-catenin的結(jié)合可以潛在解決Wnt通路抑制劑成藥性的挑戰(zhàn)（Sci Transl Med.，2012）。

（2）在改善免疫耐藥方向， 發(fā)現(xiàn)了靶向阻斷BCL9和β-catenin結(jié)合，在結(jié)腸癌腫瘤中降低Treg的腫瘤浸潤，改善腫瘤微環(huán)境中有利于免疫反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)PD-1抗體響應(yīng)（Sci Adv.，2019）；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制BCL9能夠調(diào)控CD226和CD96在CD8+ T細(xì)胞中的平衡，增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)（Signal Transduct Target Ther，2021）。

（3）在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控方向，發(fā)現(xiàn)BCL9調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的多種細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的歸巢，和促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞的腫瘤浸潤（Nat Med.，2015；Oncogene, 2021）。

5.課題組成員及成果情況概況

課題組目前在讀博士研究生5名，碩士研究生4，聯(lián)合培養(yǎng)博士后1。

成果情況如下：

基于前期工作Nature Medicine和Science Translational Medicine為基礎(chǔ)，課題組近5年圍繞“靶向BCL9如何調(diào)控的腫瘤免疫微環(huán)境和如何促進(jìn)腫瘤免疫響應(yīng)”的科學(xué)問題，復(fù)旦大學(xué)通訊作者文章在國際著名期刊Cancer Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy，Science Advances, Oncogene, British Journal of Pharmacology,  Pharmacological Research等，單篇最高影響因子39.4

申請專利10項(xiàng)，2項(xiàng)專利兩項(xiàng)完成授權(quán)，2項(xiàng)專利已在企業(yè)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化；研究成果中其中開發(fā)的2個藥物分子進(jìn)入臨床前實(shí)驗(yàn)，2項(xiàng)研究成果進(jìn)入非注冊臨床試驗(yàn)階段。目前主持各類基金11項(xiàng)，獲得獎項(xiàng)2項(xiàng)。指導(dǎo)學(xué)生11名，已經(jīng)完成畢業(yè)3名，獲得國家獎學(xué)金2項(xiàng)等其它8項(xiàng)獎項(xiàng)。

研究成果被Nature Reviews Clinical Oncology、Nature Reviews Cancer等國際專業(yè)學(xué)術(shù)媒體報(bào)道，同時被知名國內(nèi)媒體如文匯報(bào)，新民網(wǎng)，科學(xué)網(wǎng)，澎湃新聞，學(xué)術(shù)經(jīng)緯等專題報(bào)道。

6.國際合作情況

（1）在上海市科委科研國際合作項(xiàng)目中，與德國慕尼黑大學(xué)的Albrecht教授合作開展“新型親環(huán)素抑制劑的抗新冠新藥開發(fā)”，研究成果已發(fā)表。

（2）與Tel Aviv University大學(xué)Rina教授開展Wnt信號通路相關(guān)的免疫學(xué)研究合作，研究成果目前已發(fā)表在Oncogene和Frontiers in Pharmacology雜志。

7.科普短文

如何突破復(fù)雜腫瘤免疫微環(huán)境改變“冷腫瘤”成“熱腫瘤”？

每年結(jié)腸癌病人有180萬人，結(jié)腸癌是我國死亡率居于第四位的癌癥，缺乏有效靶向治療手段。80%以上的病人存在一個關(guān)鍵的信號通路—Wnt通路的突變，但是目前尚未有靶向Wnt通路的藥物上市。免疫治療是抗腫瘤革命性療法，僅15%結(jié)腸癌的病人有效，腫瘤免疫微環(huán)境介導(dǎo)免疫耐藥相關(guān)，缺乏有效治療手段。

腫瘤細(xì)胞通過激活MAPK、WNT等信號通路獲得免疫耐受。免疫微環(huán)境分子分型及免疫治療耐藥機(jī)制不斷有新的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)新型免疫細(xì)胞在腫瘤治療中的新技術(shù)不斷出現(xiàn)。 因此，研發(fā)出具有突破復(fù)雜腫瘤免疫微環(huán)境治療的結(jié)腸癌藥物，改善人民健康和提高患者生存率有著重要意義，同時對于突破國外藥物專利限制，解決關(guān)鍵時刻不被“卡脖子”，具有重要的作用。

8.實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺

（1）Wnt抑制劑藥物篩選模型-用于篩選靶向BCL9/β-catenin抑制劑

在穩(wěn)定表達(dá)LEF / TCF報(bào)告基因的HCT116細(xì)胞，檢測Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)的抑制效果。然后，選擇性細(xì)胞模型檢測細(xì)胞增殖及Wnt下游信號分子的影響，其中Colo320DM是β-catenin生長依賴型的結(jié)腸癌細(xì)胞系，RKO是非依賴型的結(jié)腸癌細(xì)胞。

（2）CFSE靶細(xì)胞殺傷篩選模型-用于篩選促進(jìn)T細(xì)胞殺傷活力的分子

收集OT-I小鼠脾臟細(xì)胞，體外用OVA多肽刺激分化形成CD8+T細(xì)胞。用OVA多肽黏附靶細(xì)胞EL4，按照不同效/靶比將不同CD8+T細(xì)胞與CFSE標(biāo)記的EL4細(xì)胞混合。將相等數(shù)量的CFSE標(biāo)記的EL4細(xì)胞和EL4-OVA細(xì)胞混合均勻。效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞共培養(yǎng)。孵育后，流式上機(jī)檢測。

（3）Type17 細(xì)胞體外分化模型-用于篩選促進(jìn)Type17分化的活性分子

將Anti-CD3和Anti-CD28 進(jìn)行48孔板包被。從小鼠中獲得淋巴細(xì)胞懸液。根據(jù)EasySep™ Mouse Naïve CD4+T Cell Isolation Kit，收集Naïve CD4+T細(xì)胞。利用細(xì)胞因子進(jìn)行分化，Anti-IL-4， Anti-IFN-gamma，IL-6，TGF-β，培養(yǎng)體系重懸分選獲得的T細(xì)胞，每孔鋪入包被有CD3/CD28的48孔板中。