——記中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科副主任楊啟文

2024-02-01

標本于無聲中蘊藏著豐富信息、對應著鮮活個體，面對它們時，中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科副主任楊啟文的內心總是格外安寧。這份耐心與細致，是楊啟文骨子里的品格，也是檢驗醫學賦予他的責任。 

——記中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科副主任楊啟文化驗是疾病診斷的關鍵一步，檢驗學科也是支撐著所有疾病類型的診斷和治療，支持著其他醫學專科發展的重要平臺科室。將科學研究、臨床工作與轉化醫學相結合，環環相扣、相互促進，最終造福患者，是楊啟文從業近20年來的重要心愿。為此，他以臨床重要致病細菌的耐藥致病機制和遺傳進化規律，以及病原微生物新型檢測技術的研發和轉化為工作的切入點，徐徐圖之，著眼于解決一個個小問題，最終涓滴匯流、久久見功，構建了國際領先、國內一流的遏制細菌耐藥研究體系，并組建了全國多中心臨床病原菌耐藥及分子流行病學監測平臺等5個成熟的研究平臺。 

基于深厚的積淀，迄今為止，楊啟文已經牽頭發布衛生行業標準、指南和專家共識5部。以主要完成人獲省部級科技獎二等獎和三等獎各3項。作為歐洲臨床微生物和感染病學會華人藥敏試驗委員會的牽頭組建人，以及世界衛生組織區域抗菌藥物耐藥監測指南非正式評審委員會委員，他在體外藥敏研究領域完成了一系列開創性工作并得到了國內外同行的認可。 

檢驗醫學勤用功 微生物學顯身手 

1999年，踩著20世紀的尾巴，楊啟文邁入了中國醫學檢驗的“搖籃”——四川大學華西醫學院。他說：“我既有志于醫學事業，又性格比較安靜，檢驗醫學需要細致專注地對待每一份標本，很適合我。” 

檢驗醫學隸屬于臨床醫學專業，學子除了要學習本專業的細分內容，還要學習臨床醫學、藥學的大量基礎專業知識，課業繁重，但楊啟文勤奮刻苦，成績常年名列前茅。2003年，4年專業課程學習完畢，在最后一年實習期來臨前，他幸運獲得前往北京協和醫院實習的機會。 

“陳民鈞教授是中國臨床微生物檢驗學的奠基人之一，在她的領導下，中國的微生物學檢驗有了質的飛躍。在協和，我正是跟著陳民鈞教授、徐英春教授、王輝教授等資深專家學習臨床微生物學檢驗。”在各位前輩大師的引領下，在“嚴謹、求精、勤奮、奉獻”的八字院訓的教誨下，楊啟文對感染病和微生物學檢驗有了濃厚興趣，基于協和微生物學診斷在國內首屈一指的平臺實力，他開啟了持續至今20年的臨床微生物檢驗生涯。 

2004年畢業后，憑借優異表現，楊啟文留任北京協和醫院檢驗科臨床微生物組，成了一名實習研究員。此后，他持續開展了多中心細菌耐藥監測和耐藥機制研究。其間，他堅持臨床實踐與醫學研究、日常工作與交流學習的相互促進，3次外出交流，先在中國香港威爾斯親王醫院微生物部進修學習實驗室管理及流程，后到澳大利亞阿德萊德婦女兒童醫院訪問合作和到美國塔夫斯大學適應遺傳學與耐藥性中心訪問研究。“過程中，我不斷地看到差距，不斷進步，同時獲得前沿信息，對自己的工作有了更深認識。” 

在楊啟文看來，臨床工作是特別好的理論實踐領域。然而，在工作中遇到的臨床難題總是層出不窮，自身的儲備卻是有限的。所以在2012年“中國教學醫院連續十年多中心細菌耐藥監測和耐藥機制研究”獲中華醫學科技獎三等獎，相關研究暫時告一段落之際，他重回校園，在北京協和醫學院（清華大學醫學部）臨床檢驗診斷學專業攻讀博士學位。 

“工作之后再讀書，使我有很強的學習欲望和學習目的性。”攻讀博士學位的3年間，楊啟文把一份時間掰成兩半用，工作中一發現不足之處、有趣的現象，他就思考著怎么用一些基礎研究方法解釋清楚機制，怎么用一些轉化醫學的思維研發出更好的診斷技術或治療手段。“我想，如果自己做的工作能改變一些現狀，能減少一些不幸的發生，就是研究的價值所在。” 

深研細菌耐藥 構建研究平臺 

人類為了對付致病微生物，不斷研制出新型抗生素，而細菌等微生物為了生存，會逐漸適應藥物環境，并不斷地產生變異，形成新的更強大的細菌。在這種循環往復中，甚至演變出了對三類或以上抗生素同時耐藥的多重耐藥菌。耐藥細菌導致的感染已成為全球共同面臨的挑戰，為此，我國兩度出臺《遏制微生物耐藥國家行動計劃》。 

身處臨床和科研一線，楊啟文早在從業之初就參與到遏制細菌耐藥的研究工作中。由“完善院內病原菌耐藥監測網絡及開展感染專項調查研究”起步，他一步步接觸到更廣泛、更龐大的耐藥細菌群體。從鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、尿路感染奇異變形桿菌、碳青霉烯不敏感大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等的機制研究，到相關檢測技術、診斷技術的研發，楊啟文逐漸積累了豐富的細菌耐藥學術經驗和成果。 

2009年，楊啟文以第一作者身份在《中華醫院感染學雜志》上發表題為《全國10所醫院院內與社區感染常見病原菌耐藥性分析》的學術論文，在學界引起強烈反響，先后榮獲2011年度中國百篇最具影響國內學術論文、2013年度中國精品科技期刊頂尖學術論文（“領跑者5000”）。 

2017年，作為第二完成人，楊啟文主要參與的項目“遏制細菌耐藥臨床實驗室綜合應對體系建立與應用”一連斬獲2017年中華醫學科技獎三等獎、2017年中華預防醫學會科學技術獎二等獎、2017年北京市科學技術獎二等獎、2017年化學醫學科技獎二等獎、2017年高等學校科學研究優秀成果獎五大獎項。 

在與耐藥菌的多年纏斗中，楊啟文構建了國際領先、國內一流的遏制細菌耐藥研究體系，并組建了5個成熟的研究平臺。這些平臺分別是全國多中心臨床病原菌耐藥及分子流行病學監測平臺、病原菌耐藥機制及致病機制研究平臺、新型抗菌藥物臨床評價平臺、新型快速細菌耐藥實驗室診斷研發平臺、抗菌藥物耐藥實驗室檢測標準化平臺。 

楊啟文在國內開創性地組織了多項大規模細菌耐藥監測及分子流行病學研究，發現多種耐藥致病新靶標；作為團隊核心牽頭組建了我國第一個抗菌藥物敏感性試驗折點研究國際組織ChiCAST，設立自主研發新藥藥敏折點，以及適用于中國人群的藥敏折點，填補行業空白，得到國內外同行的高度認可；牽頭組織完成持續18年的全國最大規模腹腔感染病原菌監測；在國內率先報道高毒碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的毒力新靶標，深入闡述病原菌耐藥或毒力傳播機制。 

截至2023年6月，楊啟文主持和參與科研課題70余項，發表中英文論文184篇，其中作為第一作者和通訊作者發表《科學引文索引》（SCI）文章70篇，中文核心期刊文章43篇，單篇引用最高348次；牽頭發布衛生行業專家共識4部，著書參編20本；以主要完成人獲得省部級科技獎6項。 

在研發和轉化領域，楊啟文研發成功細菌毒力/耐藥快速檢測技術、微生物核酸檢測微流控芯片技術等產品，授權發明專利29項，實用新型專利4項，轉化的診斷產品直接經濟效益超千萬元，并在國際國內多地應用于臨床一線。他的系列臨床和研究工作提高了我國感染性疾病精準診斷能力，有效遏制了抗菌藥物濫用和耐藥菌對社會公共健康的威脅。 

臨床科研雙思維 交叉合作探病原 

2019年12月，武漢暴發新冠病毒感染疫情。隨后，北京也出現了感染者，北京協和醫院迅速響應，組成了由楊啟文帶領負責的新冠檢測技術研發小組。彼時，新冠病毒不確定因素多，確定核酸這一相對最為快捷準確的檢測方式后，擺在楊啟文面前的首要問題就是，從哪里獲取病毒標本？“取鼻拭子、咽拭子、口腔拭子，還是血液、尿液、糞便？眾說紛紜。”其次，第二個問題則是，采樣容器如何選擇？這需要經過很多次的性能驗證。此外，檢測體系的確立、假陽假陰的判定等，都存在一些問題需要探討。 

在與病毒爭分奪秒的賽跑中，楊啟文帶領的小組，僅用5天，不負所托，交出了成果。“2020年1月中旬，我們基本上完成了新冠病毒核酸檢測技術的研發，成為北京市最早擁有新冠核酸檢測能力、也是首個發布正式臨床報告的醫療機構。” 

作為協和醫生，楊啟文一直跟學生強調，一定要做兼具臨床與科研雙重思維的醫生，不要囿于臨床的常規工作，失去了創新創造的活力。在臨床工作中遭遇的未知情況、發現的棘手問題，便是科研上潛藏的創新點，檢驗科醫生有責任查出相關機制、開發相關診斷手段。新冠檢測試劑盒正是在楊啟文的這一理念的指導下研發出來的一個成果。 

而在日常的檢驗科工作中，楊啟文還會把遇到的各種小問題整理打包成小課題，一一攻克，最終涓滴匯流，解決更重大的臨床問題。 

近年來，楊啟文團隊關于特殊菌種肺炎克雷伯菌的一系列研究同樣來自臨床需求。“肺炎克雷伯菌是存在于呼吸道和胃腸道的病菌。當人體的機體免疫力下降時，可以導致各種感染性疾病，其中最為常見的是肺部感染、尿路感染、腹腔感染等，每年都導致大量病人死亡，給我國的社會醫療造成較大負擔。”團隊聚焦肺炎克雷伯菌，一是想要確定是否存在一種全國流行的耐藥克隆株；二是想知道這種菌群是否有特殊的致病機制和耐藥機制；三是看能否研發出快速精準診斷此類病原菌的檢測技術和可指導臨床治療的藥敏技術。 

“經過基因學探索、生物學功能探索、細胞實驗、動物實驗等，我們不僅確定存在全國流行的克雷伯菌，還在比較分析中，發現了兩種存在明顯基因差異的主流肺炎克雷伯菌，從組學層面發現了兩個克雷伯菌間存在的差異。”團隊在此基礎上進一步提出科學假設——是否有可能將特殊基因作為診斷高毒高耐藥肺炎克雷伯菌的生物標志物？他們在2020年根據前期研究申請獲批了國家自然科學基金項目“plt-1基因增強ST11型碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌毒力的機制研究”，若相關假設得以確證，將對后續的一系列研究工作產生積極影響。 

另外，楊啟文還在臨床中發現，肺炎克雷伯菌存在一種對黏菌素異質性耐藥的現象，但其具體機制國際上完全沒有定論。2022年，團隊據此申請獲批了國家自然科學基金項目“基于單細胞多組學及宿主互作網絡的肺炎克雷伯菌黏菌素異質性耐藥機制研究”。 

正是通過這些課題的研究，團隊得以不斷找尋新型的診斷手段、新型的診斷靶標，輔助各科醫生的診療工作，進而服務并造福患者。過程中，醫院與企業、科研院所的合作研究尤為重要。楊啟文解釋道：“醫院有強大的臨床資源，科研院所有深厚的基礎研究底蘊，企業具備轉化醫學的豐富經驗，強強聯手、交叉合作，解決了從機制研究到新技術、新產品開發的系列問題，這樣密切的產學研合作，也是對國家有關號召的積極響應。” 

未來，楊啟文將繼續腳踏實地踐行北京協和醫院的八字院訓，以醫療事業、病人健康作為第一要務，前瞻性地思考基礎研究和轉化醫學中的重點問題，以更好地服務臨床。經過前期積累，楊啟文接下來的一項重要使命，就是建立中國人自己的藥敏研究體系。他說：“不同地域的病原菌和不同人群的抗菌藥物代謝動力學特征是有差異的，中國的檢驗醫生不能總是用歐美人群的藥敏折點來給臨床醫生報告病原菌藥敏結果，我們必須擁有中國自主知識產權的藥敏體系。”撼大摧堅，徐徐圖之，他有信心做出突破。

 來源：科學中國人 2024年第1期