孜孜不倦地探索血脂異常和高血壓的環(huán)境和遺傳危險(xiǎn)因素——廣西醫(yī)科大學(xué)尹瑞興教授
尹瑞興,男,1960年7月出生,廣西武鳴縣人,醫(yī)學(xué)博士,廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科二級(jí)教授及主任醫(yī)師,內(nèi)科心血管病學(xué)碩士、博士和博士后導(dǎo)師,美國USDA HNRCA訪問學(xué)者。兼任《廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》常務(wù)副主編和編輯部主任。2001年度廣西“新世紀(jì)十百千人才工程”第二層次人選,廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人,廣西高校人才小高地及八桂學(xué)者。國際動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)中國分會(huì)理事,中國病理生理學(xué)會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化專業(yè)委員會(huì)第七屆委員會(huì)委員,中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員,國家自然科學(xué)基金課題評(píng)審專家委員會(huì)委員,Source Journal of Cardiology等期刊編委。在國內(nèi)外發(fā)表論文350多篇,其中第一和(或)通訊作者的SCI論文101篇。編寫專著8部。主持國家自然科學(xué)基金課題5項(xiàng),廣西自然科學(xué)基金課題4項(xiàng)。獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng),廣西科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)4項(xiàng)。
研究不同民族尤其是在遺傳學(xué)上比較保守民族的血脂和血壓水平差異,探討這些人群血脂異常和高血壓發(fā)病的分子遺傳學(xué)和流行病學(xué)問題,對(duì)血脂異常、高血壓及其并發(fā)癥的防治具有重要意義。在國家自然科學(xué)基金的資助下,尹瑞興教授從2003年開始,以廣西特有封閉保守的黑衣壯族和白褲瑤族等民族人群作為研究對(duì)象,分別以當(dāng)?shù)氐臐h族人群作對(duì)照,從流行病學(xué)和分子生物學(xué)水平上探討這些獨(dú)特人群的血脂和血壓水平、高脂血癥和高血壓患病率、環(huán)境和遺傳危險(xiǎn)因素以及遺傳-環(huán)境因素相互作用對(duì)血脂和血壓水平的影響,取得了一系列重要的研究成果,在國內(nèi)和國際產(chǎn)生較大影響。
一、廣西黑衣壯族人群高脂血癥和高血壓的分子流行病學(xué)研究
1.人類遺傳學(xué)的研究結(jié)果
通過對(duì)黑衣壯族Y染色體和線粒體多樣性的研究, 尹瑞興團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黑衣壯族是典型的壯傣群體,但又有一些來源復(fù)雜的成分。從廣西東部往西南,通過那坡縣,一直到老撾,Y染色體的多樣性基本呈現(xiàn)降低趨勢,證實(shí)了壯傣的南遷。黑衣壯族與老撾群體共享許多STR(短串聯(lián)重復(fù)序列)單倍群,說明黑衣壯族是泰老民族南遷途中遺留的群體。
2.血脂水平、高脂血癥患病率及其影響因素
黑衣壯族人群總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白(Apo)B水平明顯低于漢族人群,而高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平和ApoA1/ApoB比值則顯著高于漢族人群。血脂水平受性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、飲食、飲酒和吸煙的影響。黑衣壯族和漢族人群高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和高脂血癥的患病率分別為23.6%比27.0% ,12.3%比14.4% 和29.9%比34.2% 。黑衣壯族人群高脂血癥患病與年齡、體重指數(shù)和血壓呈正相關(guān),而漢族人群高脂血癥患病與年齡、體重指數(shù)、血壓和飲酒呈正相關(guān)。
3.基因多態(tài)性對(duì)血脂水平和高脂血癥患病率的影響
黑衣壯族人群脂蛋白脂酶(PvuⅡ和HindⅢ)、ApoB 3’端高可變區(qū)、ApoE、ApoA1 (-75bp G>A和C83T)、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2、肝脂酶(-514C>T )等位基因和基因型頻率與漢族人群比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(-493G/T)、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、ApoA5 (-1131T>C、c.553G>T和c.457G>A)和ApoC3等位基因和基因型頻率與漢族人群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些基因多態(tài)性對(duì)兩民族人群的血脂水平均有一定的影響,但對(duì)兩民族人群血脂水平影響的程度不同。
4.基因多態(tài)性與飲酒的相互作用對(duì)血脂水平的影響
膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B1等位基因攜帶者飲酒對(duì)升高HDL-C、ApoA1和降低LDL-C水平的作用大于B1等位基因未攜帶者。ApoC3 CG基因型者飲酒對(duì)升高HDL-C、ApoA1、ApoA1/ApoB比值和降低LDL-C水平的作用大于CC和GG基因型者。ApoA5 -1131T>C基因型與飲酒對(duì)ApoB和ApoA1/ApoB比值有相互作用。ApoA5 c.553G>T基因型與飲酒對(duì)LDL-C和ApoA1/ApoB比值有相互作用。ApoA5 c.457G>A基因型與飲酒對(duì)TG水平有相互作用。
5.血壓水平、高血壓患病率及其影響因素
黑衣壯族人群收縮壓和脈壓水平顯著高于漢族人群。黑衣壯族人群高血壓患病率為23.2%,而當(dāng)?shù)氐臐h族人群為16.0% ,黑衣壯族人群單純收縮期高血壓患病率也明顯高于漢族人群(11.5%比3.7%)。兩民族人群高血壓患病和血壓水平均受性別、年齡、體重指數(shù)、血脂、飲食、飲酒和吸煙等因素的影響。黑衣壯族人群高血壓患病與TG呈顯著正相關(guān),而漢族人群高血壓患病則與TC呈顯著正相關(guān)。黑衣壯族和漢族人群高血壓知曉率為8.5%比20.9% ,治療率4.4%比15.3%,控制率1.9%比10.4%。
6.黑衣壯人群高血壓性別差異的環(huán)境和遺傳證據(jù)
黑衣壯族人群男性高血壓與年齡、體力活動(dòng)、飲酒、體重指數(shù)、腰圍、高脂血癥、總能量、總脂肪和鈉鹽攝入量呈顯著正相關(guān),與教育水平、總食物纖維攝入、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、乙醛脫氫酶2和肝脂酶(V95M)基因型呈顯著負(fù)相關(guān)。女性高血壓與年齡、高脂血癥、總能量、總脂肪、鈉鹽攝入、鈣蛋白酶抑制蛋白和von Willebrand因子基因型呈顯著正相關(guān),與教育水平、總食物纖維攝入、脂蛋白脂酶和促甲狀腺激素釋放激素受體基因型呈顯著負(fù)相關(guān)。男女性高血壓均與β3腎上腺素受體、間隙連接蛋白α4和過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因型無顯著相關(guān)關(guān)系。黑衣壯族人群高血壓患者ApoA1 C83T和脂蛋白脂酶HindⅢ等位基因和基因型頻率與正常人比較也有顯著差異,CC或H+H+基因型頻率明顯高于正常人,高血壓與ApoA1 C83T和LPL HindⅢ基因型呈顯著負(fù)相關(guān)。
7.高脂血癥和高血壓關(guān)系的環(huán)境和遺傳證據(jù)
黑衣壯族人群高脂血癥和高血壓在多種環(huán)境和遺傳因素上有密切的聯(lián)系。高脂血癥和高血壓患者的體重指數(shù)、吸煙、總能量和碳水化合物攝入,以及ApoA1 C83T、ApoE、脂蛋白脂酶HindⅢ和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(G493T)等位基因和基因型頻率無顯著差異;高脂血癥和高血壓均與年齡、總能量和總脂肪攝入、ApoE和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(G493T)基因型呈顯著正相關(guān),與總食物纖維攝入、ApoA1 C83T和脂蛋白脂酶HindⅢ基因型呈顯著負(fù)相關(guān);高脂血癥還與體重指數(shù)和飲酒呈顯著正相關(guān),高血壓與男性、高脂血癥、鈉鹽攝入和血管緊張素受體-2(T1334C)基因型呈顯著正相關(guān),與教育水平和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(D/I)基因型呈顯著負(fù)相關(guān)。
二、廣西白褲瑤族人群高脂血癥和高血壓的分子流行病學(xué)研究
1.血脂水平、高脂血癥患病率及其環(huán)境危險(xiǎn)因素
白褲瑤族人群TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1和ApoB水平顯著低于漢族人群,而TG水平和ApoA1/Apo B與漢族人群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白褲瑤族和漢族人群血脂異;疾÷时容^差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24.36%比33.93%)。漢族人群血脂異常與年齡、飲酒、體重指數(shù)、腰圍、總能量和總脂肪攝入呈顯著正相關(guān),與體力活動(dòng)和總膳食纖維攝入呈顯著負(fù)相關(guān);白褲瑤族人群血脂異常與體重指數(shù)、腰圍、總能量和總脂肪呈顯著正相關(guān),與體力活動(dòng)和總膳食纖維攝入呈顯著負(fù)相關(guān)。
2.基因多態(tài)性對(duì)血脂水平和高脂血癥患病率的影響
白褲瑤族人群肝脂酶 (LIPC)-250G>A、內(nèi)皮脂肪酶(LIPG)584C>T、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T、酰基輔酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1 (ACAT1)rs1044925、過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARD)+294T>C、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (PCSK9) E670G、低密度脂蛋白受體(LDL-R)Ava Ⅱ、清道夫受體B類Ⅰ型(SCARB1)rs5888和E3泛素連接酶肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈相互作用蛋白(MYLIP)rs3757354等位基因和基因型頻率與當(dāng)?shù)氐臐h族人群比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 (ABCA-1) V825I等位基因頻率與當(dāng)?shù)氐臐h族人群比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些基因多態(tài)性對(duì)兩民族人群血脂水平影響的程度不同。
3.基因多態(tài)性與超重/肥胖相互作用對(duì)血脂水平的影響
三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 (LDL-C和ApoA1/ApoB)、肝脂酶 (TC、LDL-C、ApoA1和ApoB)、內(nèi)皮脂肪酶(ApoB)、亞甲基四氫葉酸還原酶(TC、TG和LDL-C)、E3泛素連接酶肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈相互作用蛋白(TC和TG)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (TG、HDL-C、ApoB和ApoA1/ApoB)、過氧化物酶體增殖物激活受體δ (TG和ApoA1/ApoB)和清道夫受體B類Ⅰ型 (TG、ApoA1和ApoB)基因型與超重/肥胖有相互作用,對(duì)血脂水平有顯著影響。
4.基因多態(tài)性與飲酒相互作用對(duì)血脂水平的影響
內(nèi)皮脂肪酶584C>T基因型與飲酒有相互作用,對(duì)血清HDL-C和ApoA1水平有影響,TT基因型者飲酒對(duì)升高HDL-C和ApoA1水平比CT和CC基因型者更明顯。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 E670G基因型與飲酒有相互作用,對(duì)血清TC和LDL-C水平有影響,AA基因型者飲酒對(duì)降低TC和LDL-C水平比AG基因型者更明顯。過氧化物酶體增殖物激活受體δ+294T>C基因型與飲酒無相互作用,對(duì)血脂水平無顯著影響。
5.血壓水平、高血壓患病率及其環(huán)境危險(xiǎn)因素
白褲瑤族人群高血壓患病率低于當(dāng)?shù)氐臐h族人群 (10.85%比16.45%);平均收縮壓、舒張壓和脈壓水平也明顯低于漢族人群。白褲瑤族人群高血壓患病與性別、年齡、體力活動(dòng)、體重指數(shù)、腰圍、總能量、總脂肪和鈉鹽攝入呈顯著正相關(guān),與教育程度和總食物纖維攝入呈顯著負(fù)相關(guān)。漢族人群高血壓患病與性別、年齡、體力活動(dòng)、飲酒、體重指數(shù)、腰圍、總能量、總脂肪和鈉鹽攝入呈顯著正相關(guān),與教育程度和總食物纖維攝入呈顯著負(fù)相關(guān)。白褲瑤族和漢族人群高血壓的知曉率為11.81 %比21.76 %,治療率5.51%比12.95 %,控制率2.36%比8.29%。
6.基因多態(tài)性對(duì)血壓水平的影響
研究結(jié)果顯示:正常血壓和高血壓男女間基因多態(tài)性的基因型頻率不同;正常血壓與高血壓者間基因多態(tài)性(基因型頻率)也不同;男、女性高血壓者基因多態(tài)性與血壓水平的關(guān)系不同。
7.基因多態(tài)性與吸煙相互作用對(duì)血壓水平的影響
三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 (GG↑和GA↑)、;o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1 (AA↑和AC↑)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (AG↓)多態(tài)性與吸煙有相互作用,對(duì)收縮壓水平有影響;;o酶A:膽固醇;D(zhuǎn)移酶-1 (AA↑和AC↑)、低密度脂蛋白受體(↑)、亞甲基四氫葉酸還原酶(CC↑和CT↑)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(AA↑)多態(tài)性與吸煙有相互作用,對(duì)舒張壓水平有影響;三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(GA↑)、肝脂酶(GG↑)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(↓)和過氧化體增殖物激活型受體δ (CC↓)與吸煙有相互作用,對(duì)脈壓水平有影響。
8.基因多態(tài)性與超重/肥胖相互作用對(duì)血壓水平的影響
;o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1(AC↑和CC↓)和肝脂酶(GA↑和AA↑)基因型與超重/肥胖有相互作用,對(duì)收縮壓水平有影響;低密度脂蛋白受體(A-A-↑)和肝脂酶(GA↑)基因型與超重/肥胖有相互作用,對(duì)舒張壓水平有影響;;o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1 (AA↓和CC↓)和清道夫受體B類Ⅰ型(TT↑)基因型與超重/肥胖有相互作用,對(duì)脈壓水平有影響。
十余年來,尹瑞興教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)采用流行病學(xué)、分子流行病學(xué)和人類分子遺傳學(xué)等方法對(duì)廣西黑衣壯族和白褲瑤族人群高脂血癥和高血壓的分子流行病學(xué)研究,所取得的成果豐富了人們對(duì)高脂血癥和高血壓發(fā)病機(jī)理和相互關(guān)系的認(rèn)識(shí),為高脂血癥和高血壓的防治提供了寶貴的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。項(xiàng)目實(shí)施過程中發(fā)表論文93篇,其中SCI論文52篇。
2012年,在對(duì)廣西黑衣壯族和白褲瑤族人群高脂血癥和高血壓的分子流行病學(xué)研究的基礎(chǔ)上,尹瑞興帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)又完成了第三個(gè)科學(xué)基金項(xiàng)目“廣西仫佬族人群血脂基因多態(tài)性對(duì)血脂水平的影響”的研究工作。而且2011年和2014年,他和團(tuán)隊(duì)開展的“廣西京族人群基因多態(tài)性對(duì)血脂和血壓水平的影響”和“廣西毛南族人群血脂異常和高血壓的環(huán)境和遺傳危險(xiǎn)因素”項(xiàng)目又分別得到了國家自然科學(xué)基金的資助。目前兩項(xiàng)研究進(jìn)展順利,有望獲得更為豐富的研究成果,為開展邊疆少數(shù)民族高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥狀硬化和心腦血管病的防治提供更大幫助。